Aminoside

Les aminosides ou aminoglycosides forment une famille d'antibiotiques actifs sur certains types de bactéries. Ils comprennent l'amikacine, la gentamicine, la kanamycine, la néomycine, la nétilmicine, la paromomycine, la streptomycine (le plus connu, découvert par Selman Waksman), et la tobramycine. Ceux qui sont dérivés d'espèces de Streptomyces prennent le suffixe -mycine, ceux qui sont dérivés de Micromonospora prennent le suffixe -micine.

Structure chimique

Les aminoglycosides sont composés de deux à cinq unités de sucres substitués par des fonctions amine (-NH₂). La majorité d'entre eux sont fabriqués autour d'un noyau central commun, constitué de 2-désoxystreptamine et de glucosamine (voir figure). Cette structure minimale correspond à l'antibiotique néamine ou néomycine A. La majorité des aminosides utilisés en clinique comportent d'autres sucres aminés, substitués soit en position 4, soit en position 5 du cycle désoxystreptamine. On a ainsi deux familles d'aminosides :

• Les aminosides 4, 6 disubstitués, tels que la kanamycine, la gentamicine ou l'amikacine
• Les aminosides 4, 5 disubstitués, tels que la néomycine ou la ribostamycine.

Synthèse

La plupart des aminoglycosides sont des produits naturels, produits par des bactéries de la famille des actinomycètes. Un certain nombre de molécules aujourd'hui utilisées en clinique sont produites par hémisynthèse à partir d'un antibiotique naturel de première génération, c'est le cas par exemple de l'amikacine qui est une forme alkylée de la kanamycine où l'unes des deux fonctions amines de la désoxystreptamine est modifiée chimiquement. Cette modification a pour conséquence de permettre à l'amikacine d'échapper à un certain nombre de mécanismes de résistance.

La biosynthèse du noyau central de 2-désoxystreptamine s'effectue en plusieurs étapes à partir du glucose-6-phosphate. Puis différents sucres sont ajoutés par des glycosyltransférases. Les amines sont introduites par l'action successive de réductases et aminotransférases. En tout, plus d'une vingtaine de gènes participent à la synthèse.

Mécanisme d'action

Les aminosides ^{[1] [2]} se lient à la sous-unité 30S des ribosomes des bactéries et interfèrent avec la traduction des ARN messagers en protéines. Plus exactement, la majorité des aminoglycosides se fixent à l'ARN ribosomique 16S, au niveau du site de décodage (site A). Cette fixation ne bloque pas la traduction, mais induit des erreurs dans le décodage des codons effectués par le ribosome. C'est l'accumulation des erreurs dans les protéines synthétisées qui est responsable de la létalité induite par les aminosides, par l'accumulation de protéines aberrantes.

Effet post-antibiotique

L'effet post-antibiotique est un phénomène particulièrement spécifique, observé uniquement avec les antibiotiques les plus puissants. Cet effet se produit avec les aminosides : même après que l'essentiel de la dose a été éliminée de l'organisme, et qu'il ne reste que de faibles traces d'aminoside dans le corps, on observe une inhibition durable de la croissance bactérienne, c'est l'effet post-antibiotique.

Métabolisme

• Les aminosides sont peu ou pas résorbés par l'intestin; dans les infections systémiques, ils devront être administrés par voie parentérale.
• Ils pénètrent difficilement dans la bile et dans le liquide céphalorachidien mais traversent bien le placenta.
• Ils sont peu ou pas métabolisés et sont éliminés par filtration glomérulaire.

Effets secondaires

Les aminoglycosides sont toxiques chez les cellules eucaryotes. Le principal mécanisme de cette toxicité est le blocage des ribosomes mitochondriaux qui sont aussi sensibles à l'action de ces composés. La faible perméabilité mitochondriale limite cet effet. Chez l'homme, il existe cependant une toxicité avérée au niveau des oreilles (ototoxique) et des reins (néphrotoxique) qui nécessite une surveillance lors de l'administration par voie générale. Les atteintes rénales sont une conséquence de la concentration des aminosides au niveau de cet organe. Les aminoglycosides sont filtrés puis pinocytosés par les cellules tubulaires rénales pour y être détruits dans les lysosomes. Ceci intoxique progressivement la cellule et mène à une nécrose tubulaire. Pour plusieurs aminoglycosides, il a été prouvé que la néphrotoxicité est moindre lors lors de l'administration de la dose journalière en une seule prise, sans diminution de l'efficacité.

L'ototoxicité peut être de deux ordres, soit réversible (atteinte de l'équilibre), soit irréversible (surdité). Elle est dose-dépendante^[3], mais chez certains sujets prédisposés, elle peut survenir dès la première dose. Ces derniers ont fréquemment une mutation sur l'ADN mitochondrial, et par conséquent, seulement transmissible par la mère^[4].

Aggravation des troubles de la conduction neuromusculaire, avec possibilité de parésies en cas d'administration en bolus.

À cause de leurs effets toxiques (néphrotoxicité et ototoxicité), les aminoglycosides doivent être évités au cours de la grossesse.

Précautions d'emploi

La marge thérapeutique-toxique est étroite, d'où l'importance des contrôles sanguins.

On les administre à des doses basées sur le poids corporel. Il faut surveiller le taux plasmatique, la fonction rénale (créatinine) et il peut être pertinent de passer des audiogrammes de contrôle après le traitement.

Les aminosides ne doivent pas être administrés au cours de la grossesse (à moins d'extrême obligation), vu le risque important de rendre le nouveau-né sourd.

Précautions spécifiques

Chez les malades atteints d'insuffisance rénale et chez les patients âgés, l'excrétion des aminoglycosides est retardée et le risque de toxicité est toujours plus élevé. Toute atteinte de la fonction rénale exige une réduction de la posologie, plutôt par une diminution de la fréquence des administrations, peut-être par une diminution de chaque dose.

Voie d'administration

Il n'existe pas de forme orale de ces antibiotiques car ils ne passent pas la barrière digestive. Ils sont par conséquent généralement soit administrés par voie intraveineuse, intramusculaire, soit utilisés par voie locale pour le traitement des plaies ou des infections oculaires (sous forme de collyres).

Spectre antibiotique

Les aminosides sont actifs contre certains bacilles à Gram négatif, surtout les entérobactéries et Pseudomonas æruginosa. La streptomycine est utile pour traiter la tuberculose résistante aux traitements habituels, la spectinomycine vient à bout de l'infection résistante à gonocoques, responsable de la gonorrhée, et la paromomycine est un anti-parasitaire employé contre certaines amibes et le Cryptosporidium.

Comme la majorité d'antibiotiques, ils sont sans effets sur les champignons et les virus.

Les aminosides sont sans effet contre les bactéries anaérobies et la majorité des bactéries à Gram positif.

Lien externe

• MedlinePlus information médicaments

Références

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