Anticorps

Un anticorps est une protéine complexe utilisée par le dispositif immunitaire pour détecter et neutraliser les antigènes de manière spécifique.



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Définitions :

  • Protéine fabriquée par le dispositif immunitaire en réponse à l'introduction d'une substance étrangère à l'organisme. (source : genopole)
  • protéine produite par les cellules du dispositif immunitaire, qui se lie aux antigènes de particules/corps étrangers, donnant la possibilité ainsi à d'autres éléments du dispositif immunitaire de les attaquer, de les détruire ou de les éliminer. (source : psoriasisinfo)
  • Molécule de la famille des protéines produite dans l'organisme par les lymphocytes B en réponse au contact avec une substance étrangère appelée antigène. Les anticorps neutralisent les antigènes et représentent un élément important de la réponse immunitaire contre l'infection.... (source : sanofipasteur)

Un anticorps est une protéine complexe utilisée par le dispositif immunitaire pour détecter et neutraliser les antigènes de manière spécifique. Les anticorps sont sécrétés par des cellules dérivées des lymphocytes B : les plasmocytes.

Les anticorps forment l'immunoglobuline principale du sang, aussi on utilise quelquefois le terme immunoglobuline à la place du mot anticorps, mais cet emploi est abusif.

Dans le cas de maladies auto-immunes, on parle d'auto-anticorps

Structure générale

Les anticorps sont des glycoprotéines de la superfamille des immunoglobulines constituées de 4 chaînes polypeptidiques (150.000 uma)  : 2 chaînes lourdes (H pour heavy de 50.000uma chacune, en violet sur la figure 1) et 2 chaînes légères (L pour light de 25.000 uma chacune, en vert) qui sont reliées entre elles par un nombre variable de ponts disulfures (en rouge) assurant une flexibilité de la molécule. Ces chaînes forment une structure en Y et sont constituées de domaines immunoglobulines de 110 acides aminés à peu près. Chaque chaîne légère est constituée d'un domaine constant et d'un domaine variable; les chaînes lourdes sont composées d'un fragment variable et de 3 ou 4 fragments constants selon l'isotype. Pour un anticorps donné, les deux chaînes lourdes sont semblables, de même pour les deux chaînes légères.

Anticorps.png
Figure 1 : Schéma d'un anticorps.

Domaines constants

Les domaines constants sont caractérisés par une séquence en acides aminés particulièrement proche d'un anticorps à l'autre, caractéristiques de l'espèce et de l'isotype. Chaque chaîne légère en possède un exemplaire noté CL. Les chaînes lourdes comportent, selon l'isotype, trois ou quatre domaines constants CH1, CH2, CH3 et CH4.
Les domaines constants ne sont pas impliqués dans la reconnaissance de l'antigène, mais interviennent dans l'activation du dispositif du complément. Les cellules immunitaires possédant les récepteurs aux fragments constants (RFc) sont capables de lier les anticorps.

Domaines variables

Un anticorps possède quatre domaines variables localisés aux extrémités des deux «bras». L'association entre un domaine variable porté par une chaîne lourde (VH) et le domaine variable adjacent porté par une chaîne légère (VL) forme le site de reconnaissance (ou paratope) de l'antigène. Ainsi, une molécule d'immunoglobuline possède deux sites de liaison à l'antigène, un au bout de chaque bras. Ces deux sites sont semblables (mais conçu pour différents épitopes), d'où la possibilité de lier deux molécules d'antigène par anticorps.

Fragments

Le clivage enzymatique spécifique permet d'isoler différents fragments :

Isotypie, Allotypie, Idiotypie

Isotypie

Les anticorps (historiquement appelés Ig car ils ont servi à la définition du terme immunoglobuline) sont subdivisés en classes ou isotypes, selon la structure des domaines constants des chaînes lourdes : les chaînes γ, α, μ, ε et δ correspondent respectivement aux immunoglobulines IgG, IgA, IgM, IgE et IgD (voir Tableau 1). Il existe aussi des sous-classes d'immunoglobulines, reflétant des différences plus fines entre chaînes lourdes. L'homme possède ainsi quatre sous-classes d'IgG et 2 sous-classes d'IgA. Il existe aussi des isotypes de chaînes légères, celles-ci pouvant être κ (kappa) ou λ (lambda).

  IgG IgA IgM IgE IgD
Localisation sang muqueuses
sécrétions
Lymphocyte B
sang
basophiles
mastocytes
Lymphocyte B
Proportion 70% à 75% 15% à 20% des
anticorps sériques
10% moins de 1% moins de 1%
Valence1 2 2 à 4 2 à 10 2 2
Rôles neutralisation des toxines, bactéries et virus agglutination,
neutralisation des bactéries, virus
agglutination,
voie classique du complément
allergies,
neutralisation de parasites
activation du lymphocyte B

Tableau 1 : Propriétés des différents isotypes d'immunoglobulines.

La valence de l'IgM de 10 n'est que théorique. En effet, quoique cet isotype d'anticorps soit de structure pentamérique, la gène stérique occasionnée lors de la liaison aux épitopes des antigènes fait que la valence réelle est plus proche de 5, ou alors 6.

Allotypie

Article détaillé : Allotype.

C'est en 1956 que Grubb et Laurell ont découvert le dispositif Gm, dispositif de groupe des immunoglobulines IgG. Ce dispositif met en évidence les divers allotypes des chaînes lourdes. Il permet aussi de différencier les molécules des quatre sous-classes, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

C. Ropartz et coll. en 1961 ont découvert le dispositif km (à l'origine nommé Inv), porté par la chaîne légère Kappa, cet allotype est par conséquent présent sur l'ensemble des classe d'immunoglobulines.

Enfin le dispositif ISf localisé sur la chaîne lourde γ1 des IgG1, l'expression de cette spécificité augmentant avec l'âge, de 25% des sujets avant 20 ans à 60% au-delà de 70 ans, chez les caucasiens.

Les allotypes définis par le dispositif Am sont localisés sur les IgA, et plus exactement sur les chaînes α2. Il existe deux isotypes α1 et α2 de chaînes α, caractérisant les sous-classes Am1 et Am2 des IgA.

Idiotypie

L'idiotype est un épitope propre à une molécule issue d'un seul clone. Cet épitope fait partie ou est particulièrement proche du site de reconnaissance de l'antigène, et est par conséquent localisé sur la partie variable, Fab (fragment antigen binding), de l'immunoglobuline. C'est à dire, le paratope ou sa région voisine d'une immunoglobuline peut être reconnu comme un épitope par certains lymphocytes. D'où la notion de réseau idiotypique.

Rôle des anticorps

Ac-toxine1.png
Ac-toxine2.png
Figure 2 : Toxines bactériennes au
voisinage d'une cellule (haut),
neutralisation par des anticorps (bas).

Au cours de la réponse immunitaire, les anticorps ont trois fonctions principales : se lier à l'antigène, activer le dispositif du complément et recruter des cellules immunocompétentes.

Liaison à l'antigène

Les anticorps ont la capacité de reconnaître et de se fixer de manière spécifique sur un antigène. Cette spécificité est conférée par la présence de domaines extrêmement variables aux extrémités des anticorps. La reconnaissance entre antigène et anticorps est par exemple mise à profit dans la lutte contre les toxines bactériennes. Ces toxines agissent en se fixant sur des récepteurs présents à la surface des cellules de l'organisme, ce qui provoque des dérèglements importants de l'activité cellulaire. En se fixant sur ces toxines, les anticorps anti-toxine les neutralisent et préviennent les liaisons avec les récepteurs cellulaires (voir figure 2).

De la même manière, de nombreux virus et bactéries n'exercent leur pathogénicité qu'après fixation aux cellules de l'organisme. Les bactéries utilisent des adhésines qui sont des molécules d'adhésion aux membranes cellulaires et les virus possèdent des protéines de fixation sur leur enveloppe externe. Les anticorps anti-adhésines et anti-protéines de la capside virale bloquent l'action de ces agents pathogènes en se liant sur les molécules de fixation.

Activation du complément

Les anticorps protègent aussi l'organisme en déclenchant la cascade du complément. C'est un ensemble de protéines du plasma dont l'activation (par la voie classique dans le cas d'anticorps) sert à détruire des bactéries par perforation et de favoriser la phagocytose, l'élimination des complexes immuns et la libération de molécules chimiotactiques. Ce qui amène à la lyse de l'élément pathogène. Ces protéines sériques sont des médiateur de l'inflammation.

Activation de cellules immunocompétentes

Après avoir reconnu un antigène grâce à sa partie variable, un anticorps peut se lier à des cellules du dispositif immunitaire par sa partie constante. Ces interactions revêtent une grande importance dans le déroulement de la réponse immunitaire. Ainsi, les anticorps fixés sur une bactérie peuvent se lier aux macrophages et déclencher une phagocytose. Les lymphocytes NK (Natural Killer) peuvent exercer leur cytotoxicité et lyser des bactéries opsonisées par des anticorps.

Synthèse des anticorps

Généralités

Les anticorps sont codés par des gènes subissant une recombinaison V (D) J dans les lymphocytes B. Cette recombinaison est , en association avec les phénomènes d'hypermutation somatique et de variabilité jonctionnelle, la source de leur diversité.

Commutation de classe

Fichier :Commutation isotypique. jpg
Commutation isotypique.

Lors de la maturation d'un lymphocyte B, et suivant les stimuli qui ont accompagné cette maturation, les clones de cellules B reconnaissant l'épitope subissent une commutation de classe. Les cellules B immatures, qui de base n'expriment que des IgM et des IgD, peuvent évoluer pour ne plus produire qu'un seul isotype (IgM, IgE, IgA ou IgG), en opérant une recombinaison du gène codant le fragment Fc des chaines lourdes, mais en gardant intact le fragment variable. Ce changement de fragment Fc est aussi et plus fréquemment nommé commutation isotypique.

Ce phénomène est envisageable par l'arrangement des gènes codant les domaines CH : sur le génome, les segments de gène codant un isotype sont successifs et précédés d'une séquence de commutation. A la réception d'un signal extracellulaire de commutation, le lymphocyte B synthétise une recombinase qui forme une boucle non fonctionnelle entre les séquences de commutation : cette boucle rapproche un segment codant un domaine constant et l'association VDJ déjà constituée.

Exemple : La production d'interleukine 4 et 5 par le lymphocyte TH2 entraîne une commutation isotypique d'une IgM vers une IgE.

Anticorps monoclonaux et polyclonaux

Monoclonal.png
Figure 3 : Anticorps monoclonaux,
liaison à un épitope spécifique.

Polyclonal.png
Figure 4 : Anticorps polyclonaux,
liaison à des épitopes différents.

Un agent pathogène (bactérie, virus, etc. ) s'est vu consacré par le dispositif immunitaire par l'intermédiaire d'antigènes. Un antigène possède le plus souvent plusieurs épitopes différents qui sont tout autant de sites de liaison aux anticorps. On peut classer une population d'anticorps selon sa capacité à reconnaître un seul ou plusieurs épitopes. On parle alors respectivement d'anticorps monoclonaux et polyclonaux.

Anticorps monoclonaux

Article détaillé : Anticorps monoclonal.

Les anticorps monoclonaux sont des anticorps ne reconnaissant qu'un seul type d'épitope sur un antigène donné (voir figure 3). Ils sont par définition tous semblables et produits par un seul clone de plasmocyte.

Les anticorps monoclonaux sont particulièrement beaucoup utilisés en biologie et en médecine, à la fois comme outils de diagnostic et dans des buts thérapeutiques. Les anticorps monoclonaux utilisés comme médicaments ont tous une DCI se terminant par «mab», acronyme de «monoclonal antibody» comme par exemple le rituximab. Ils sont par exemple utilisés dans les tests de grossesse du commerce, mais aussi dans de nombreux domaines de la recherche en biologie et par de nombreuses techniques (cytométrie en flux, western blots... ). Ils sont aussi de plus en plus utilisé dans les tests en laboratoire d'immuno-hématologie pour rehausser les réactions positives.

Produire des anticorps monoclonaux in vitro a longtemps été complexe, à cause de la faible durée de vie des cellules sécrétrices d'anticorps, les plasmocytes. Les anticorps étaient alors obtenus in vivo en injectant chez l'animal un antigène donné et en recueillant les anticorps dans son sang. Cette méthode coûteuse ne donnait qu'une faible quantité d'anticorps, pollués par de nombreuses impuretés.
A la fin des années 1970, César Milstein et Georges Köhler ont développé la technique des hybridomes ; L'antigène est injecté chez l'animal, et des cellules de rate en sont prélevées après quelques semaines. Dans ces cellules se trouvent des plasmocytes sécrétant des anticorps dirigés particulièrement contre l'antigène choisi. Ces plasmocytes sont alors fusionnés in vitro avec des myélomes, qui sont des cellules tumorales ayant la propriété de se multiplier indéfiniment. Les cellules hybrides obtenues (dites «hybridomes» sont choisies puis multipliées dans un milieu de culture approprié. Elles y produisent des anticorps monoclonaux, particulièrement purs et en quantités importantes.

Le génie génétique permet actuellement de produire des anticorps monoclonaux utilisables en pratique clinique humaine. Mais la majorité des anticorps étant produits dans des cellules de rongeurs (souris, rat, hamster, lapin plus rarement poulet, Mulet), ils déclenchent une réaction immunitaire lors de leur injection à un patient. Cette immunité inactive progressivement l'action bénéfique de l'anticorps. Pour éviter cela, on cherche à produire des anticorps chimériques «humanisés», modifiés par génie génétique pour remplacer au maximum les fragments constants Fc de l'espèce d'origine par des fragments humains.

En cas de pandémie (de grippe aviaire) par exemple, L'immunothérapie passive des malades, par des anticorps monoclonaux est une des solutions envisagées par les chercheurs qui en 2007 testaient déjà son efficacité sur l'animal[1], avec des résultats laissant penser que des anticorps monoclonaux d'origine humaine pourraient être produits à partir du sang de patients ayant guéri d'une grippe à H5N1 (ou de convalescents le cas échéants) et contribuer à enrayer une épidémie ainsi qu'à limiter le nombre de morts (en prophyllaxie unique, ou comme traitement complémentaire).

Anticorps polyclonaux

Les anticorps polyclonaux sont un mélange d'anticorps reconnaissant différents épitopes sur un antigène donné, chaque idiotype étant sécrété par un clone de plasmocyte différent. Au cours de la réponse immunitaire, un organisme synthétise des anticorps dirigés contre plusieurs épitopes d'un antigène : la réponse est dite polyclonale. In vivo, la réponse est toujours polyclonale, sauf cas exceptionnels (vaccination par exemple). Cet exemple est en fait un exemple d'anticorps polyclonal monospécifique qui est en fait un anticorps qui reconnaît différents épitopes du même antigène tandis qu'un anticorps polyclonal reconnaît les épitopes de différents antigènes.

Voir aussi

Bibliographie

Notes et références

  1. Simmons CP, Bernasconi NL, Suguitan Jr. AL, Mills K, Ward JM, et als. Prophylactic and therapeutic efficacy of human monoclonal antibodies against H5N1 influenza, PLoS Med 2007;4 (5)  : e178 doi :10.1371

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La version présentée ici à été extraite depuis cette source le 05/11/2009.
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